惠州专业辅导FDA验厂 点击预约报价

从事医疗器械认证行业到现在，碰到过各种各样的认证，验厂，检测。其中验厂中的FDA验厂，是一个难点。下面来说道说道……
FDA验厂其实是一种俗称，而且是一个比较大的命题。因为就我们目前接触到的“FDA”验厂，就有医疗器械的FDA验厂，也就是QSR820验厂，食品FDA验厂（依据美国 GMP110法规 21CFR Part110），OTC药品验厂（依据是21 CFR 药品法规章节），化妆品验厂这四大类。
1.FDA的历史沿革：
FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，的**级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。
2.审核几率
据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则**过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
3.FDA检查重点:
评审文件;按QSIT方法--基于7个子系统
4个主要子系统(管理、设计、纠正预防、生产过程);
3个支持子系统(文件、物料、生产工具和设备控制);FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。
4. 检查时间及：
一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日
5.相关文件介绍
FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。
1） Form 483 表格
483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。
注：除了483表，还有482和484表
FDA482：Notice of Inspection：检查通知书
FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书
FDA484：Receipt for Samples：样品收据表
2）EIR: Establishment Investigation Report 工厂调查报告
除了483表以外，检查官还要制作EIR。EIR会在30个工作日内完成，然后交由FDA地区办公室或办公室负责人检查，检查后会被识别为以下几种状态：
NAI: No Action Indicated - there were noobjectionable items found during the inspection
NAI：不需要采取措施---在检查期间没有发现违规项目
VAI: Voluntary Action Indicated -objectionable items were found, but no action is required on the part of theauthority. All of the company's actions are on a voluntary basis.
VAI：自愿采取措施---发现了违规项目，但不需要采取行动。公司的所有行为都是基于自愿的。
OAI: Official Action Indicated -objectionable items were found and further regulatory measures will be derived(e.g. Warning Letter).
OAI：需采取行动—发现违规项目，需要采取进一步法规措施（例如警告信）
FDA会将EIR发给受检公司。作为所谓“信息自由法案”的一部分，其它公司也可以申请查看EIR。但经验显示公布国外EIR要花费相当长时间。
3）Warning Letter 警告信
如果检查中发现了严重缺陷，且对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。公司必须在15个工作日内进行回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如果防止其再次发生。警告信一般在FDA网站上发布。
4）之后公司可能会面临以下恶果：
Influence on the approval 对批准的影响，FDA将停止颁发一个或多个药品的批准，停审申报资料。
Import Stop / Import Alert 进口中止/进口禁令
公司的产品不能再出口至美国。产品将被美国海关执行DWPE（不经检查即扣留）。亦有483后不开警告信直接导致禁令的情况。
Debarment List 排除清单
该清单包括了所有不允许生产销往美国的药品的公司。排除清单是公开的。
Court - Consent Decree 法院---法令
对于美国公司及其分公司，可以能会需要有一个顾问公司对公司进行几个月到几年的检查，并改进系统和流程。结束后会进行检查，同时会失去利润。
来说说FDA检查官的人格类型和检查思路
1.检查官的人格类型
1） 质疑+**型
人物特征：质疑型检查官一般以技术*为主，有较强的技术背景，对产品的研发设计、工艺制程等关键点非常了解。年龄在40岁以下，精力充沛，思路清晰。
检查特点：质疑型的检察官对你提供的任何材料尤其是记录都持不信任态度。他会从文件纸张新旧、笔迹、签字时间的先后顺序、使用者对文件的熟悉程度判断是否存在。检查时喜欢在公司各处先转转，检查各区域的功能、标识、放置的物品看是否有明显违规现象。特别关注不受控的文件记录，并要求给出解释；甚至会检查办公桌内是否存在不受控的文件记录。这种检察官以尽可能多地发现问题为检查目的，一旦找到疑点将会刨根深挖。其并不在乎21 CFR里要求的每个点是否都检查到。这种的就是典型的不找到问题死不罢休的，也可以称为“找茬型”检查官。
应对策略：千万不要主动交代自己的重大缺陷。如果实在缺陷很多招架不住可以尝试主动暴露一些微小的缺陷看是否能引导其检查重点。对于其质疑的任何缺陷，都尽量以专业技术的角度去解释。
2）教条+面面俱到型
人物特征：教条型检察官以质量体系*为主，对法规条款非常熟悉，逻辑思路清晰，但对产品未必了解。
检查特点：检查时基本遵循21 CFR的要求，检查中会注意时间的控制以确保不会遗漏任何方面。喜欢坐在会议室以检查文件为主、现场检查为辅。
应对策略：配合好检察官的各项要求，尤其是对于其需要的文件尽量做到快速提供。对于检察官发现的缺陷可从对产品实际风险较小的角度进行解释。
3）学习+度假型
人物特征：学习型检察官一般以新手和快退休的老手为主。性格温和，易于沟通，常常是来华检查。
检查特点：抱着学习产品和企业运作方式的心态，较有耐心听取企业的解释。
应对策略：端茶倒水招待好，没事开个小玩笑，缓解紧张氛围，尽可能让其保持一个好的心情和状态。
当然，以上这些察言观色，只是能让我们在验厂的过程中稍微顺利一点，但是不能把所有希望都寄托在这个上面，准备充分了才有底气迎接验厂，才能*验厂。

21 CFR 211.42(b) states, in part, that “The flow of components, drug product containers, closures, labeling, in-process materials, and drug products through the building or buildings shall be designed to prevent contamination.”
CFR211.42(b)规定，“药物成分、容器、密封、标签、中间材料和药品在厂房内或厂房间的运输应该能够防止污染。”
21 CFR 211.42(c) states, in part, that “Operations shall be performed within specifically defined areas of adequate size. There shall be separate or defined areas or such other control systems for the firm’s operations as are necessary to prevent contamination or mixups during the course of the following procedures: * * * (10) Aseptic processing, which includes as appropriate: (i) Floors, walls, and ceilings of smooth, hard surfaces that are easily cleanable; (ii) Temperature and humidity controls; (iii) An air supply filtered through high-efficiency particulate air filters under positive pressure, regardless of whether flow is laminar or nonlaminar; (iv) A system for monitoring environmental conditions; (v) A system for cleaning and disinfecting the room and equipment to produce aseptic conditions; (vi) A system for maintaning any equipment used to control the aseptic conditions.”
CFR211.42(c )规定，“操作应当在有充足空间的*区域内进行。操作应该分隔或*的区域，或者有其它控制系统，以便在下面过程中防止污染或混淆： …（10）无菌加工，措施包括以下：(i)地面、墙面和天花板的表面平滑、坚硬并且*清洁；(ii)温度和湿度控制；(iii)供应通过HEPA滤器过滤的空气，并保持正压，不论气流是层流或非层流；(iv)检测环境质量的系统；(v)清洁及消毒房间和设备以产生无菌条件的系统；(vi) 维护用于控制无菌环境的任何设备的系统。”
21 CFR 211.46(b) states that “Equipment for adequate control over air pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.”
CFR211.46(b)规定，“当对生产、制造、包装或储存药品有利时，应当提供能充分控制压差、微生物、尘埃粒子、湿度及温度的设备。”
21 CFR 211.46(c) states, in part, that “Air filtration systems, including prefilters and particulate matter air filters, shall be used when appropriate on air supplies to production areas * * *.
CFR211.46(c )规定，“当对供应生产区域的空气有利时，应当提供空气过滤系统，包括初效过滤器及颗粒空气过滤器…。”
21 CFR 211.63 states that “Equipment used in the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product shall be of appropriate design, adequate size, and suitably located to facilitate operations for its intended use and for its cleaning and maintenance.”
CFR211.63规定，“用于生产、加工、包装及储存药品的设备应当设计合理，有足够空间并且被适当定位，以方便其既定用途的操作并且方便清洁和维护。”
21 CFR 211.65(a) states that “Equipment shall be constructed so that surfaces that contact components, in-process materials, or drug products shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”
CFR211.65(a)规定，“设备接触药品成分、中间材料或药品的表面应该无反应、无添加并且无吸附，不会改变药品的安全性、成分、浓度、质量或纯度并使它们**出或已经建立的标准。”
21 CFR 211.67(a) states that “Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, and sanitized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements.”
CFR211.67(a)规定，“设备和器具应当以合适间隔清洁、维护和消毒，以预防故障或污染改变药品的安全性、成分、浓度、质量或纯度并使它们**出或已经建立的标准。”
21 CFR 211.113(b) states that “Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.”
CFR211.63(b)规定，“应当建立及遵从预防无菌药品受到微生物感染的合适书面程序。 这些程序应当包括任何灭菌工艺的验证。”
As provided for in the regulations, separate or defined areas of operation in an aseptic processing facility should be appropriately controlled to attain different degrees of air quality depending on the nature of the operation. Design of a given area involves satisfying microbiological and particle criteria as defined by the equipment, components, and products exposed, as well as the operational activities conducted in the area.
如法规规定，无菌加工设施中操作的分隔或*区域应当受到合理控制，以根据操作的性质而获得空气质量的不同水平。给定区域的设计应该满足微生物和尘埃粒子标准，所述标准根据设备、成分和暴露的产品以及在该区域内进行的操作而确定。
Clean area control parameters should be supported by microbiological and particle data obtained during qualification studies. Initial cleanroom qualification includes, in part, an assessment of air quality under as-built, static conditions. It is important for area qualification and classification to place most emphasis on data generated under dynamic conditions (i.e., with personnel present, equipment in place, and operations ongoing). An adequate aseptic processing facility monitoring program also will assess conformance with specified clean area classifications under dynamic conditions on a routine basis.
洁净区域控制参数应当得到验证期间获得的微生物和尘埃粒子数据支持。洁净室的验证其中包括对空态、静态条件下空气质量的评价。区域验证和分级中，重要的是将大部分重点放在动态条件（即设备到位、人员到岗并且进行操作）下产生的数据。充分的无菌加工设施监测程序也将评估在日常运作的动态条件下与特定洁净区域分级的符合性。
The following table summarizes clean area air classifications and recommended action levels of microbiological quality (Ref. 1).

手术刀，钳等，呼吸机，氧气面罩，电动轮椅，急救包，隔离服，手术衣，医用理发剪，酒精擦片，牙齿美白凝胶等产品接到FDA通知，要来企业验厂，对于这种FDA突击审厂，企业如何应对？FDA验厂标准和流程是什么呢?
“FDA”验厂，就有医疗器械的FDA验厂，也就是QSR820验厂，食品FDA验厂（依据美国 GMP110法规 21CFR Part110），OTC药品验厂（依据是21 CFR 药品法规章节），还有化妆品的FDA验厂，这里主要介绍药品FDA OTC验厂
FDA验厂即工厂检查，FDA下属的CDRH（器械与放射健康中心）是专职负责医疗器械企业管理的机构，其根据FDA的授权，安排检查员到各企业进行工厂检查。
审核几率
据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，**企业约为800家。而器械则**过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。
验厂抽查原则
1）根据法律规定，对未豁免QSR 820的产品的生产企业，进行例行检查；（大多数情况）；
2）II类器械或有510(K)**的器械的企业，*被抽到；
3）为国外大公司做OEM的企业；
4）产品在美国市场发生质量事故的企业。
FDA检查重点:
评审文件;按QSIT方法--基于7个子系统
4个主要子系统(管理、设计、纠正预防、生产过程);
3个支持子系统(文件、物料、生产工具和设备控制);FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。
检查时间及：
一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日
法规背景：
按照美国FDA法规规定，对于已经在FDA进行**的企业进行抽查。工厂检查的依据是21 CFR 药品法规章节，同时参照FDA对于药品企业的质量体系指南以及检查导则的要求。
FDA检查标准是按照FDA OTC的法规cGMP进行审核。
辅导步骤
方法/步骤
1). 初步调研，了解企业现状，特别是企业关注的问题和薄弱环节。
2). 详细诊断，详细审查现有文件与现场，提出可操作的整改意见。
3). 培训，cGMP的理解和实施, 其他与产品和过程相关的标准培训。
4). 一期整改，方针、目标、机构、职责、全套流程的整改。
5). 二期整改，操作整改：操作程序的执行与记录整理。
6). 内审与管审，参与进行内部审核和管理评审。
7). 三期整改，落实内审和管审发现的问题。
8). 模拟审查，模拟FDA验厂。
9). 四期整改，纠正模拟验厂不合格项，迎接用户或FDA验厂。
10). 陪同验厂，陪同FDA检查官进行验厂。
美国在FDA网站上，对已经**的企业进行抽查审核；公司接到验厂通知时，不要着急，根据邮件的内容仔细回复，如不知如何回复，也可及时联系我司，我司将安排专业的老师指导企业回复邮件；依据21CFR Part(QSR)820审核，整改，陪同审核服务。如企业在之前的审核中没有通过，收到美国FDA发出的警告信，或者被美国FDA拉入红名单禁止出口，也可以协助企业处理。
FDA验厂经验分享：
1、 企业生产及出口美国的量越大，用户抱怨越多，被FDA查厂的可能性越大；
2、 但中国（含港澳台）的企业，无论是一类，还是二类，三类，被FDA查厂的概率非常大， 本公司接触到大量低风险产品验厂的案例；
3、 所有检查费、、差旅、五星酒店、餐费等所有费用均由FDA承担；
4、 FDA通常提前1-3个月通知验厂，但不会通知具体到厂日期；
5、 通常FDA只来1、2个人，正常审核4天；
6、 质量手册、程序文件等重要文件需翻译成英文，环境卫生要搞好；
7、 FDA更强调内审及记录、相关部门的签字；
8、 FDA非常重视法律法规、专业知识、作业指导原则等员工培训与执行、签字；
9、 如有不符合项，审核员会现场开出483表；
10、 审核员提出的所有问题，企业必须在规定时间内提交书面回复，越快越好；
11、 重大不符合项，审核员会现场开出警告信(Warning letter)，企业须在规定时间内完成整改；
在此整改期间：
（1）对国外厂商，所有产品到达美国海关将自动扣留
（2）对美国厂商，FDA将通知其他部门，以供其在采购招标时考虑
（3）对美国厂商，FDA将暂停其办理出口许可证的审批
12、 如拒绝FDA验厂，或被发现与QSR 820严重不符项，工厂所有产品将被视为“假冒伪劣”
FDA验厂结果 QSR820验厂结果QSR820验厂结果
1.没有任何书面评价，这是的情况；
2.轻微项的483表，或一封感谢信；
3.有批评的483表，它可能会导致：
1）Seizure（查封）
2）Detention(扣押)
3）Restraining Orders and Injuncti**(强制停产)
4）Penalties（罚款）
5）Recall（撤回）
4.Waring letter（警告信）